poASCO 2008, Medycyna
[ Pobierz całość w formacie PDF ]
S P R A W O Z D A N I E
„Spotkanie po ASCO 2008”,
27–28 czerwca 2008 r., Gdynia
“Meeting after ASCO 2008”, 27–28 June 2008, Gdynia
Wstęp
Biologia molekularna
(Cezary Szczylik)
W dniach 27–28 czerwca 2008 w Gdyni profesor Jacek
Jassem i zespół Kliniki Onkologii i Radioterapii Aka-
demii Medycznej w Gdańsku byli gospodarzami kolej-
nego, siódmego „Spotkania po ASCO”. W tym roku
wzięło w nim udział około 550 uczestników. Spotkanie
to cieszy się niesłabnącym zainteresowaniem w środo-
wisku onkologicznym, co wynika z wagi prezentowa-
nych doniesień i świetnej jakości ich przekazywania pol-
skim słuchaczom. Niezależnie od tego konferencji tej
od początku towarzyszy koleżeńska, miła atmosfera
oraz nastrój rozpoczynających się wakacji.
Podczas otwarcia konferencji minutą ciszy uczciliśmy
pamięć wieloletniego Wykładowcy konferencji, dr Be-
aty Utrackiej-Hutki, która odeszła od nas na zawsze
w sierpniu ubiegłego roku, po wielu latach zmagania
się z nieuleczalną chorobą.
Tegoroczny kongres Amerykańskiego Towarzystwa On-
kologii Klinicznej (ASCO,
American Association of Cli-
nical Oncology
) odbył się w Chicago i wzięło w nim
udział 34 tysięcy uczestników, w tym 53% spoza Sta-
nów Zjednoczonych. Zaprezentowano 4041 prac, w tym
341 referatów, 2227 plakatów i 1900 doniesień jedynie
w formie abstraktów. W konferencji uczestniczyło 187
osób z Polski, przedstawiono łącznie 26 prac, w tym
jedną w sesji ustnej. Dwoje Polaków zostało wyróżnio-
nych (po raz pierwszy w historii kongresów ASCO) pre-
stiżową
Merit Award
(otrzymali je dr Marcin Skrzypski
z Kliniki Onkologii i Radioterapii AMG w Gdańsku
oraz autorka niniejszego sprawozdania). Ponadto
dr Piotr Wysocki z Akademii Medycznej w Poznaniu
otrzymał
International Development and Education
Award
. W imieniu wyróżnionych pragnę zachęcić
wszystkich Kolegów z Polski do podejmowania podob-
nych wyzwań przy okazji kolejnych kongresów ASCO
i innych dużych wydarzeń onkologicznych.
Omówienie wszystkich prac przedstawionych podczas
„Spotkania po ASCO” przekroczyłoby ramy sprawoz-
dania, konieczny więc był wybór tych, które mogą wzbu-
dzić największe zainteresowanie Czytelników czasopi-
sma
Onkologia w Praktyce Klinicznej
. Ponadto w chwili
ukazania się niniejszego sprawozdania najpewniej
wszystkie prezentacje przedstawione podczas „Spotka-
nia po ASCO” będą już dostępne na stronie www.po-
asco.pl.
Tradycyjnie spotkanie rozpoczęło się wykładem edu-
kacyjnym prof. Cezarego Szczylika na temat postępów
w biologii molekularnej. Tegoroczny wykład poświęco-
no genowi
MET
(
mesenchymal-epithelial transition fac-
tor
), który jest proto-onkogenem, kodującym białko
MET, znane jako c-Met lub HGFR (
hepatocyte growth
factor receptor
). c-Met jest receptorem kinazowym typu
IV znajdującym się na powierzchni komórek nabłon-
kowych. W warunkach fizjologicznych bierze on udział
w organogenezie oraz regeneracji tkankowej. Jedynym
znanym ligandem dla c-Met jest czynnik wzrostu hepa-
tocytów (HGF,
hepatocyte growth factor
), którego źró-
dłem są komórki podścieliska oraz fibroblasty. W pro-
cesie nowotworzenia stymulacja c-Met przez HGF po-
budza naciekanie i jest niekorzystnym czynnikiem ro-
kowniczym. Na transkrypcję genu
MET
wpływają to-
warzysząca procesowi nowotworzenia hipoksja oraz za-
burzenia w genach supresorowych
PTEN
i
VHL
. Za-
burzenia genu
MET
występują w wielu nowotworach
między innymi w raku nerki, wątroby, żołądka, piersi
i guzach ośrodkowego układu nerwowego. Obecnie
przedmiotem intensywnych badań klinicznych I i II fazy
są substancje blokujące szlak sygnałowy c-Met w ko-
mórkach nowotworowych.
Rak płuca (Maciej Krzakowski)
Pooperacyjna chemioterapia jest obecnie postępowa-
niem standardowym u chorych na niedrobnokomórko-
wego raka płuca (NSCLC,
non small cell lung cancer
)
w II i III stopniu zaawansowania, w dobrym stanie
sprawności. Metoda ta pozwala uzyskać zwiększenie
wskaźnika 5-lenich przeżyć o 4–15%. Przedstawiona
podczas kongresu ASCO aktualizacja wyników bada-
nia
International Adjuvant Lung cancer Trial
(IALT)
(abstr. 7507) wykazała, że po dłuższym okresie obser-
wacji (medianie 7,5 roku po leczeniu operacyjnym)
utrzymuje się znamienne wydłużenie czasu wolnego od
nawrotu (HR = 0,88; 95% CI: 0,78–0,98; p = 0,02), ale
różnica w odniesieniu do całkowitego przeżycia jest nie-
znamienna (HR = 0,91; CI: 0,61–1,02; p = 0,100).
W podgrupie leczonej z zastosowaniem chemioterapii
114
Renata Duchnowska,
„Spotkanie po ASCO 2008”
niższy był odsetek wznów miejscowych i przerzutów od-
ległych. Analiza ta wskazuje, że wydłużenie czasu prze-
życia pod wpływem chemioterapii może dotyczyć jedy-
nie pierwszych kilku lat po leczeniu chirurgicznym,
natomiast później znika. Być może wiąże się to z zaob-
serwowaną w badaniu IALT większą liczba zgonów nie-
związanych z rakiem u chorych poddanych chemiote-
rapii (HR = 1,34; p = 0,06). W tym kontekście istotny
jest problem określenia podgrup chorych odnoszących
korzyści z tej formy leczenia. W badaniu IALT wyka-
zano wcześniej negatywny wpływ ekspresji ERCC1, biał-
ka uczestniczącego w naprawie uszkodzeń DNA na
skuteczność uzupełniającej chemioterapii [1].
Rola testów molekularnych w kwalifikacji chorych na
NSCLC do leczenia uzupełniającego była przedmio-
tem badania Tsao i wsp. (abstr. 7510). Retrospektyw-
na analiza molekularna przy zastosowaniu techniki mi-
kromacierzy DNA, przeprowadzona w grupie chorych
leczonych w ramach badania JBR.10 oceniającego
rolę pooperacyjną chemioterapii, wykazała wartość ro-
kowniczą i predykcyjną 15-genowego profilu. W gru-
pie chorych objętych obserwacją ekspresja 15 genów
pozwoliła wyodrębnić grupę o wysokim (n = 31) i ni-
skim (n = 31) ryzyku zgonu (HR = 15,02; 95% CI:
5,12–44,04; p < 0,0001). W grupie, w której ryzyko
było wysokie, odnotowano korzyść z chemioterapii
uzupełniającej zarówno u chorych z nowotworem
w stopniu IB, jak i II (HR = 0,33, 95% CI 0,17–0,63;
p = 0,0005), podczas gdy w grupie, w której ryzyko
było niskie, wyniki były odwrotne (HR = 3,67, 95%
CI: 1,22–11,06; p = 0,0133). Jest to kolejne doniesie-
nie dotyczące wartości tak zwanego „podpisu gene-
tycznego”, po opublikowanej w 2007 roku analizie
5 genów [2]. Inne dotychczas poznane molekularne
czynniki związane z odpowiedzią na chemioterapię
w NSCLC, to ekspresja RRM1 w leczeniu gemcyta-
biną [3], ekspresja p53 w schemacie winorelbina/ci-
splatyna [4] oraz mutacja BRCA1 u chorych leczonych
paklitakselem [5]. Negatywnym czynnikiem korzyści
związanej z chemioterapią, oprócz ekspresji ERCC1
[1], jest mutacja KRAS [4] oraz, w odniesieniu do leku
UFT, mutacja genu
EGFR
[6]. Polskim akcentem
w pracach nad profilem genetycznym w kwalifikacji
chorych do leczenia uzupełniającego w NSCLC była
nagrodzona
Merit Award
praca dr. Marcina Skrzyp-
skiego z Akademii Medycznej w Gdańsku (abstr.
7532), w której przeprowadzono walidację opracowa-
nego w Gdańsku 3-genowego i opracowanego w To-
ronto 5-genowego profilu molekularnego. Walidacja
nie tylko potwierdziła wartość prognostyczną profili,
ale również ich znaczenie w zależności od typu histo-
logicznego guza. Polski profil 3-genowy lepiej identy-
fikował chorych z wysokim ryzykiem rozsiewu, nieza-
leżnie od typu histologicznego (p = 0,009), podczas
gdy korzyści z profilu 5-genowego dotyczyły głównie
chorych z rozpoznaniem gruczolakoraka (w niewyse-
lekcjonowanej populacji NSCLC różnica była niezna-
mienna).
Nadal w pełni nie poznano roli przedoperacyjnej che-
mioterapii w NSCLC i i jej wartości w porównaniu
z chemioterapią pooperacyjną. W badaniu
Chemothe-
rapy for Early Stages Trial
(ChEST) leczenie chirurgicz-
ne poprzedzone 3 cyklami chemioterapii według sche-
matu gemcytabina/cisplatyna pozwoliło uzyskać 6-pro-
centowy wzrost wartości wskaźnika przeżycia wolne-
go od progresji i 7-procentowy wzrost wskaźnika cał-
kowitego przeżycia (abstr. 7507). Pomimo dobrej to-
lerancji leczenia (95% chorych otrzymało 2 cykle,
a 85% chorych — 3 cykle) i względnie wysokiego od-
setka odpowiedzi zysk odnieśli tylko chorzy w IIB
i III stopniu zaawansowania. Wyniki badania ChEST
są odmienne od wyników odnotowanych w innych
badaniach dotyczących przedoperacyjnej chemiotera-
pii i wymagają ostrożnej interpretacji. W pośrednim
porównaniu przed- i pooperacyjnej chemioterapii
w NSCLC na podstawie systematycznego przeglądu
badań z losowym doborem chorych (abstr. 7546) nie
wykazano różnic pod względem czasu przeżycia wol-
nego od progresji (HR = 0,96, 95% CI: 0,74–1,26)
i czasu całkowitego przeżycia (HR = 0,99, 95% CI:
0,81–1,21).
W leczeniu rozsianego NSCLC standardem postępo-
wania są 3–4 kursy chemioterapii opartej na pochod-
nych cisplatyny. W badaniu Ciuleanu i wsp. (abstr.
8011) chorych z odpowiedzią po 4 kursach standar-
dowej chemioterapii przydzielano losowo do grupy
objętej obserwacją lub do grupy, w której stosowano
leczenie konsolidujące pemetreksedem prowadzone
aż do progresji choroby. Podawanie pemetreksedu,
przy akceptowalnej, ale zaznaczonej toksyczności,
pozwoliło na wydłużenie czasu do progresji zwłaszcza
u chorych na raka niepłaskonabłonkowego (p <
< 0,00001). Z kolei w badaniu japońskim leczenie kon-
solidujące z zastosowaniem drobnocząsteczkowego
inhibitora kinazy tyrozynowej (TKI,
tyrosine kinase
inhibitor
) — gefitynibu — po podaniu 3 kursów che-
mioterapii pozwoliło uzyskać wydłużenie czasu do
progresji (HR = 0,68, 95% CI: 0,57–0,80, p < 0,001)
i czasu całkowitego przeżycia (HR = 0,79, 95% CI:
0,65–0,98; p = 0,03) w podgrupie chorych na raka gru-
czołowego (abstr. 8012). Metaanaliza badań z rando-
mizacją, która łącznie z badaniem CEOG objęła po-
nad 3000 chorych, pozwoliła na sformułowanie nastę-
pujących wniosków: zastosowanie konsolidującej che-
mioterapii lub TKI pozwala wydłużyć czas do progre-
sji, zwłaszcza u chorych na raka gruczołowego (abstr.
8013). Towarzyszy temu jednak wzrost toksyczności
i pogorszenie jakości życia. Konieczne jest zatem po-
szukiwanie dodatkowych wskaźników molekularnych
związanych z korzyścią z wydłużonego leczenia.
115
ONKOLOGIA W PRAKTYCE KLINICZNEJ 2008, tom 4, nr 3
Wśród doniesień na temat terapii celowanych wiele
kontrowersji wzbudziło przedstawione w sesji plenar-
nej badanie FLEX, porównujące u chorych na zaawan-
sowanego NSCLC z ekspresją receptora nabłonkowe-
go czynnika wzrostu (EGFR,
endothelial growth factor
)
chemioterapię z dodatkiem cetuksymabu lub bez nie-
go (abstr. 3). Pod wpływem cetuksymabu uzyskano co
prawda znamienne wydłużenie całkowitego przeżycia
(HR = 0,871; 95% CI: 0,762–0,996; p = 0,0044), ale
bezwzględny zysk wyniósł zaledwie 1,2 miesiąca, przy
ogromnym koszcie wydłużenia życia o rok, szacowa-
nym na około 540 000 dolarów. Mediana całkowitego
przeżycia była dłuższa dla rasy azjatyckiej w porówna-
niu z kaukaską (odpowiednio 19,5 i 9,6 miesiąca), co
jest prawdopodobnie wynikiem większego udziału cho-
rych na raka gruczołowego, kobiet niepalących tytoniu
i lepszego stanu ogólnego chorych w tej grupie. W ba-
daniu INTEREST, porównującym gefitynib i docetak-
sel w leczeniu II linii chorych na zaawansowanego
NSCLC, nie wykazano związku żadnego markera mo-
lekularnego z odpowiedzią na leczenie gefitynibem,
natomiast mutacja genu miała korzystny wpływ na ro-
kowanie w obu porównywanych grupach (abstr. 8001).
W leczeniu II linii chorych na zaawansowanego NSCLC
standardem u wybranych chorych pozostaje monote-
rapia docetakselem. W metaanalizie 5 randomizowa-
nych badań tę formę leczenia porównano z poliche-
mioterapią z użyciem różnych leków stosowanych
w NSCLC: gemcytabiny, irynotekanu, cisplatyny, wi-
norelbiny czy docetakselu (abstr. 8052). Polichemiote-
rapia pozwoliła uzyskać wyższy odsetek odpowiedzi, ale
bez wpływu na całkowite przeżycie (HR = 0,97, 95%
CI: 0,80–1,18; p = 0,70).
Wyniki 2 badań dotyczących nowych schematów che-
mioterapii w postaci rozległej (ED,
extensive disease
)
drobnokomórkowego raka płuca (SCLC,
small cell lung
cancer
) nie pozwalają na zmianę dotychczasowego stan-
dardu, jakim jest schemat etopozyd/cisplatyna (EP)
(abstr. 7512 i 7513). Połączenie cisplatyny z lekami ha-
mującymi topoizomerazę I (enzym uczestniczący w re-
plikacji DNA): irynotekanem czy topotekanem nie wy-
kazało ich wyższości nad schematem leczenia EP, przy
znacznej toksyczności hematologicznej schematu za-
wierającego topotekan.
OPUS (irynotekan, 5 fluorouracyl, leukoworyna ± ce-
tuksymab) (abstr. 4000) zwiększenie odsetka odpowie-
dzi i wydłużenie czasu wolnego od progresji pod wpły-
wem dołączenia cetuksymabu do chemioterapii doty-
czyło wyłącznie chorych bez mutacji genu
KRAS
. Wy-
stępująca w około 40% raków jelita grubego mutacja
genu
KRAS
w kodonie 12/13 jest zatem negatywnym
czynnikiem predykcyjnym odpowiedzi na leczenia ce-
tuksymabem. Poznanie tej zależności ma istotne prak-
tyczne znaczenie, ponieważ pozwala uniknąć niepo-
trzebnej toksyczności i obniża koszty leczenia. Na pod-
stawie najnowszych badań w maju 2008 roku Europej-
ska Agencja Leków (EMEA,
European Medicines Eva-
luation Agency
) rozszerzyła wskazania do stosowania
cetuksymabu w raku jelita grubego, ale wyłącznie u cho-
rych bez mutacji genu
KRAS
[7]. Pod względem kli-
nicznym ważna jest możliwość oceny mutacji genu
KRAS
przy zastosowaniu ilościowej techniki polimera-
zy łańcuchowej (qPCR,
quantitative polymerase chain
reaction
). W dyskusji podkreślano, że poza mutacją
genu
KRAS
nie ma innych czynników predykcyjnych
w kwalifikacji chorych do leczenia cetuksymabem; nie
jest nim zwłaszcza nadekspresja EGFR.
Kolejne zaburzenie genetyczne w raku jelita grubego
— uszkodzenie systemu naprawy genów (dMMR,
de-
ficient mis match repair
) — dotyczy około 15% spora-
dycznych raków okrężnicy. W wyniku tych mutacji po-
wstaje fenotyp określany jako niestabilność mikrosa-
telitarna (MSI,
microsatellite instability
). Zjawisko to
występuje częściej u kobiet, jest częstsze w guzach zlo-
kalizowanych prawostronnie i o niższym stopniu za-
awansowania [8, 9]. Stan dMMR określa oceniona im-
munohistochemicznie ekspresja białek MMR — me-
toda dostępna w większości pracowni patomorfolo-
gicznych. W przedstawionej metaanalizie badań do-
tyczących chemioterapii uzupełniającej zawierającej
5-fluorouracyl u chorych na raka jelita grubego w II
i III stopniu zaawansowania klinicznego (abstr. 4008),
w podgrupie z II stopniem zaawansowania chemiote-
rapia u chorych z cechą dMMR związana była wręcz
z niewielką tendencją do krótszego czasu do nawrotu
i czasu przeżycia.
W innym doniesieniu potwierdzono wykazaną wcze-
śniej w badaniu MOSAIC [10] korzyść z dołączenia
oksaliplatyny do schematu opartego na 5-fluorouracy-
lu w uzupełniającym leczeniu raka jelita grubego (abstr.
LBA 4005). W grupie otrzymującej schemat zawiera-
jący oksaliplatynę uzyskano wydłużenie czasu przeży-
cia wolnego od nawrotu (HR = 0,81; p = 0,002) i cał-
kowitego przeżycia (HR = 0,85; p = 0,06), niezależnie
od wieku leczonych chorych.
W porównaniu skuteczności schematu de Gramont ze
schematem z dodatkiem irynotekanu (FOLFIRI)
u chorych po resekcji przerzutów do wątroby w prze-
biegu raka jelita grubego nie wykazano różnic w zakre-
Nowotwory przewodu pokarmowego
(Marzena Wełnicka-Jaśkiewicz)
Istotnym elementem leczenia celowanego jest właści-
wy dobór chorych. Ważnym osiągnięciem w tej dzie-
dzinie jest określenie roli zaburzeń genu
KRAS
u cho-
rych na raka jelita grubego otrzymujących cetuksymab.
W dwóch badaniach: CRYSTAL (irynotekan, 5 fluoro-
uracyl, leukoworyna + cetuksymab; (abstr. 2) oraz
116
Renata Duchnowska,
„Spotkanie po ASCO 2008”
sie czasu wolnego od choroby i całkowitego czasu prze-
życia (abstr. LBA 4013). Najbardziej wartościowym spo-
sobem leczenia przerzutów do wątroby jest zatem na-
dal ich wycięcie, a chemioterapia ma jedynie dodatko-
wy efekt.
Wartość leczenia uzupełniającego gemcytabiną w raku
trzustki była przedmiotem badania CONKO 001 (abstr.
LBA4504). W badaniu tym, obejmującym chorych po
resekcji (R0; R1), 6-miesięczne leczenie uzupełniają-
ce gemcytabiną w schemacie 1 g/m
2
1, 8, 15 co 28 dni
wiązało się z wydłużeniem czasu przeżycia wolnego od
choroby (odpowiednio 13 i 7 miesięcy; p < 0,001) i cał-
kowitego przeżycia (22 i 20 miesięcy; p = 0,005) w po-
równaniu z grupą kontrolną. Natomiast w miejscowo
zaawansowanym raku trzustki zastosowanie gemcyta-
biny w skojarzeniu z radioterapią w dawce całkowitej
(TD,
total dose
) = 50,4 Gy/28 fr pozwoliło wydłużyć
czas całkowitego przeżycia mimo braku różnic w za-
kresie czasu wolnego od progresji i odsetka odpowie-
dzi (abstr. 4506). W innym badaniu, obejmującym cho-
rych z progresją nowotworu w trakcie leczenia gemcy-
tabiną (abstr. 4508), schemat zawierający oksaliaplaty-
nę i 5-fluorouracyl okazał się skuteczniejszy niż mono-
terapia 5-fluorouracylem (odpowiednio 28 i 13 tygo-
dni; p = 0,014).
W leczeniu miejscowo zawansowanego lub przerzuto-
wego raka żołądka wykazano podobną skuteczność
schematu zawierającego docetaksel i cisplatynę oraz
standardowego schematu FLC (5-fluorouracyl/leuko-
woryna/cisplatyna) przy dobrej tolerancji obu metod
(abstr. 4512). W badaniu Igaki i wsp. (abstr. 4510) po-
równano dwa schematy leczenia płaskonabłonkowego
raka piersiowego odcinka przełyku w II i III stopniu
zaawansowania klinicznego: przedoperacyjną i poope-
racyjną chemioterapię FP (fluorouracyl/cisplatyna)
w połączeniu z przezklatkową resekcją z limfadenek-
tomią D > 2. Chemioterapia poprzedzająca leczenie
chirurgiczne wiązała się z wydłużeniem czasu przeży-
cia (DFS: HR = 0,76; p = 0,04, OS: HR = 0,64, p =
= 0,014). Tak zachęcające wyniki mogą być zapowie-
dzią powstania nowego standardu w leczeniu płasko-
nabłonkowego raka odcinka piersiowego przełyku
w II i III stopniu zaawansowania klinicznego.
W leczeniu uzupełniającym chorych na raka piersi
z ekspresją receptorów steroidowych hormonoterapia
uzupełniająca tamoksyfenem wiąże się z niekwestio-
nowaną korzyścią kliniczną. Optymalny czas hormo-
noterapii pozostaje nadal przedmiotem kontrowersji.
W badaniu
Adjuvant Tamoxifen Treatment
—
offer more
(aTTom) porównano wyniki 5- i 10-letniego leczenia
z zastosowaniem tamoksyfenu (abstr. 513). Wydłuże-
nie terapii niezamiennie zmniejszało ryzyko nawrotu,
przy zwiększonym odsetku powikłań i wtórnych raków
trzonu macicy. Należy jednak pamiętać, że w badaniu
aTTom u około 40% chorych nie oceniono wyjściowo
stanu ekspresji ER i PgR. W efekcie szacuje się, że
chore z ujemnymi receptorami steroidowymi stano-
wiły około 15% badanych. Oprócz tego wiele chorych,
które w losowym podziale przydzielono do grupy ob-
jętej 10-letnią kuracją, zrezygnowało z niej w kolej-
nych latach po randomizacji. Połączone wyniki 5 ba-
dań oceniających przedłużone leczenie tamoksyfe-
nem: ATLAS, aTTom oraz 3 mniejsze badania, obej-
mujące około 20 000 chorych, sugerują zmniejszenie
ryzyka nawrotu pod wpływem leczenia trwającego
ponad 5 lat. Konieczna jest jednak długotrwała ob-
serwacja w celu oceny ostatecznego efektu leczenia
i jego bezpieczeństwa. Ponadto wyniki te należy roz-
patrywać w kontekście roli inhibitorów aromatazy.
Potencjalna przydatność przedłużonego leczenia ta-
moksyfenem może dotyczyć chorych przed meno-
pauzą, z przeciwwskazaniami do leczenia inhibitora-
mi aromatazy oraz chorych, u których nie stwierdza
się polimorfizmu genu CYP2D6.
Duże zainteresowanie podczas kongresu ASCO wzbu-
dziło badanie austriackiej grupy badawczej ABCSG-12,
dotyczące roli kwasu zoledronowego w uzupełniają-
cym leczeniu hormonalnym chorych przed menopauzą
(abstr. 4). W badaniu tym chore po farmakologicznej
kastracji przydzielano losowo do grupy, w której sto-
sowano 3-letnią hormonoterapię tamoksyfenem lub
anastrozolem z dodatkiem lub bez dodatku podawa-
nego co 6 miesięcy kwasu zoledronowego w dawce
4 mg. W badaniu potwierdzono wysoką skuteczność
uzupełniającej hormonoterapii u chorych przed me-
nopauzą z guzem wykazującym ekspresję receptorów
steroidowych (po 5 latach DSF 94% i OS 98%). Sta-
nowi to kolejny dowód, że stan przedmenopauzalny
nie powinien automatycznie stanowić kryterium kwa-
lifikacji do chemioterapii, co często obserwuje się
w Polsce. W badaniu nie wykazano różnicy pomiędzy
tamoksyfenem i anastrozolem, co prawdopodobnie
wiąże się z dominującym działaniem analogu LHRH
u kobiet przed menopauzą. Rola kastracji u chorych
przed menopauzą jest obecnie przedmiotem dwóch
toczących się badań: SOFT i TEXT. Z kolei dołącze-
nie kwasu zoledronowego, niezależnie od stosowanej
hormonoterapii, wiązało się z wydłużeniem czasu
Rak piersi (Jacek Jassem)
Rak piersi stanowi najczęstszy temat doniesień podczas
kongresów ASCO. W tym roku stanowiły one niemal
co dziesiątą pracę, spośród których jedynie 4% udało
się zaprezentować podczas „Spotkania po ASCO”.
Wśród wybranych zagadnień znalazły się: postępy
w hormono- i chemioterapii uzupełniającej, kliniczne
zastosowanie osiągnięć biologii molekularnej, terapie
celowane oraz przerzuty do mózgu.
117
ONKOLOGIA W PRAKTYCE KLINICZNEJ 2008, tom 4, nr 3
wolnego od choroby w tym zarówno ryzyka wznowy
miejscowej, jak i przerzutów odległych (HR = 0,643,
95% CI: 0,46–0,91, p = 0,011). Towarzyszyło temu nie-
znamienne wydłużenie czasu całkowitego przeżycia
(HR = 0,595, 95% CI: 0,32–1,11, p = 0,101). Fakt, że
kwas zoledronowy nie tylko hamuje aktywność oste-
oklastów nie jest nowością. W badaniach przedklinicz-
nych wykazano bowiem, że lek ten zapobiega nacie-
kaniu podścieliska, działa antyadhezyjnie i antyangio-
gennie oraz indukuje apoptozę w komórkach nowo-
tworowych. W dyskusji wyników tego badania zwra-
cano uwagę, że w tej podgrupie chorych kastracja
w połączeniu z tamoksyfenem nie jest standardem po-
stępowania. Ponadto wśród chorych z ekspresją re-
ceptorów steroidowych można wyróżnić podgrupy
o różnym rokowaniu, czego nie uwzględniono w pre-
zentowanym badaniu.
W kolejnym badaniu (CALBG 79809) kwas zoledro-
nowy stosowano w profilaktyce utraty masy kostnej
u chorych po wcześniejszej menopauzie spowodowa-
nej chemioterapią (abstr. 512). Zjawisko to dotyczy
około 50–70% chorych przed menopauzą, wiąże się
z wiekiem i stosowanym schematem chemioterapii
i może mieć charakter przejściowy. Kwas zoledronowy
w dawce 4 mg co 3 miesiące w połączeniu z preparata-
mi wapnia i witaminy D stosowano od początku che-
mioterapii lub po roku od rozpoczęcia leczenia uzu-
pełniającego. Niezależnie od tego chore mogły konty-
nuować leczenie tamoksyfenem po zakończeniu che-
mioterapii. Kwas zoledronowy był dobrze tolerowany
i skutecznie zapobiegał utracie masy kostnej. Nadal jed-
nak nie poznano optymalnego sposobu i czasu poda-
wania leku (trwa analiza dotycząca tego ostatniego za-
gadnienia). Pomimo pewnych ograniczeń wyniki obu
prezentowanych badań dotyczących kwasu zolendro-
nowego są zachęcające, chociaż nie stanowią jeszcze
podstawy do zmiany standardów postępowania.
W odniesieniu do uzupełniającej chemioterapii doda-
nie gemcytabiny do terapii paklitakselem w schemacie
4 ¥ AC Æ 4 ¥ paklitaksel (badanie tAnGo) nie miało
wpływu na żaden ze wskaźników przeżycia (abstr. 506).
W badaniu przedstawionym przez Mussa i wsp. (abstr.
507) obejmującym chore w wieku ≥ 65 lat chemiotera-
pia uzupełniająca przy użyciu klasycznych schematów
CMF lub AC okazała się skuteczniejsza od doustnej
monoterapii kapecytabiną w dawce 2000 mg/m
2
na dobę
przez 14 dni co 3 tygodnie.
W grupie doniesień dotyczących leczenia celowanego
w badaniu II fazy porównano dwie strategie leczenia
chorych na zaawansowanego raka piersi z nadekspresją
lub amplifikacją HER2 (abstr. 1014). Chore losowo
przydzielano do grupy, w której stosowano monotera-
pię trastuzumabem z podaniem docetakselu dopiero
w momencie progresji lub do grupy, w której stosowa-
no równocześnie oba leki. Badanie wykazało nieza-
mienne różnice w odniesieniu do przeżycia wolnego
od choroby i całkowitego przeżycia (odpowiednio HR
= 1,21, 95% CI: 0,76–1,94, p = 0,42 i HR = 1,45, 95%
CI: 0,87–2,41, p = 0,15). Aczkolwiek ze względu na nie-
wielką liczbę chorych wyniki te należy interpretować
ostrożnie, w niektórych sytuacjach klinicznych można
rozważyć mniej toksyczną strategię sekwencyjną. Dru-
ga praca w tej grupie dotyczyła toczącej się od lat dys-
kusji na temat celowości kontynuacji leczenia trastu-
zumabem po progresji w trakcie podawania tego leku
(abstr. 1025). W badaniu tym chore po progresji w trak-
cie pierwszorazowego leczenia zawierającego trastuzu-
mab otrzymywały monoterapię kapecytabiną z konty-
nuacją lub bez kontynuacji podawania trastuzumabu.
Podobnie jak we wcześniejszych badaniach III fazy
z powodu niewystarczającego naboru chorych nie uda-
ło się uzyskać rozstrzygających wyników. Zaobserwo-
wano co prawda wyższy odsetek odpowiedzi i wydłuże-
nie czasu do progresji, ale wynik w odniesieniu do cał-
kowitego przeżycia nie osiągnął znamienności. W ba-
daniu. O’Shaugnessy i wsp. (abstr. 1015) chorzy z pro-
gresją w trakcie leczenia trastuzumabem otrzymywali
lapatynib (niskocząsteczkowy inhibitor kinaz tyrozyno-
wych) z kontynuacją lub bez kontynuacji podawania tra-
stuzumabu. W przypadku progresji po 4 tygodniach le-
czenia lapatynibem możliwe było przejście chorych do
grupy otrzymującej oba leki. Schemat dwulekowy po-
zwolił uzyskać wydłużenie czasu do progresji w porów-
naniu z monoterapią lapatynibem (odpowiednio 12
i 8 tyg., p = 0,008).
Poszukiwanie czynników predykcyjnych odpowiedzi na
leczenie lapatynibem było przedmiotem retrospektyw-
nej analizy materiału pochodzącego z dwóch randomi-
zowanych badań z udziałem tego leku (abstr. 1007).
W badaniu przeanalizowano wartość predykcyjną eks-
presji receptorów HER2 i EGFR ocenionych immu-
nohistochemicznie i z zastosowaniem reakcji odwrot-
nej transkrypcji i łańcuchowej reakcji polimerazy
(RT-PCR,
reverse transcription polymerase chain reaction
),
a ponadto oceniono metodą fluorescencyjnej hybrydy-
zacji
in situ
(FISH,
fluorescent
in situ
hybridization
) rolę
amplifikacji obu genów. Wyniki potwierdziły silną za-
leżność pomiędzy nadekspresją i amplifikacją HER2
(89% zgodności, 95% CI: 87–91%). W grupie ze śred-
nią ekspresją HER2 (2+) amplifikację stwierdzono
w około 52% przypadków, natomiast w grupie ze słabą
ekspresją (0 lub 1+) — w około 9%. Istotne, że hete-
rogenność w amplifikacji HER2 w kilku wycinkach
z tego samego guza była śladowa (0,4%). Z kolei eks-
presję EGFR o różnym stopniu nasilenia stwierdzono
tylko w 28% guzów, przy czym w większości przypad-
ków była ona słaba. Korzyść kliniczną związaną z le-
czeniem lapatynibem odniosły wyłącznie chore, u któ-
rych stwierdzono nadekspresję lub amplifikację HER2,
natomiast nie miał na nią wypływu stan EGFR. Do-
118
[ Pobierz całość w formacie PDF ]